中国科学院化学研究所范青华团队JACS：铑催化萘酚衍生物的均相不对称氢化
有机化学
作者：X-MOL
2025-02-23
芳烃的不对称氢化是直接构筑结构多样的手性环状烃/杂环化合物最直接、高效的方法之一。过去二十年来，杂芳烃的不对称氢化已取得了长足的发展，而芳香性更强的全碳环芳烃的不对称氢化研究仍处于起步阶段，目前仅有少数报道（图1A）。酚类化合物（如苯酚、萘酚）作为一类重要的全碳环芳烃，不仅廉价易得，而且在化学化工领域被广泛应用。其催化氢化产物，如环状酮、环状醇等是重要的有机化工原料，在有机合成和药物制备等领域具有重要的应用价值和潜力。酚类化合物的催化氢化研究距今已经有一百多年的历史（苯酚的氢化始于1906年），但其催化氢化研究几乎完全依赖异相催化剂，且普遍存在反应条件苛刻、官能团耐受性差、底物范围受限，以及化学选择性和立体选择性难于控制等缺点（图1B-a）。2017年，黄国维课题组利用基于菲咯啉骨架的PN3-Ru催化剂，首次实现了苯酚和萘酚化合物的非不对称均相催化氢化反应，选择性得到了环己醇和1,2,3,4-四氢萘酚衍生物。但是，该反应体系反应条件苛刻，需要170 ℃的高温，且底物范围受限（图1B-b）。因此，发展高活性、高选择性、条件温和的催化体系，实现酚类化合物的均相催化氢化极具挑战性，而酚类化合物的均相不对称氢化更是跨世纪的难题。
中国科学院化学研究所范青华（点击查看介绍）研究团队长期致力于芳香化合物的不对称氢化研究，发现非磷手性二胺金属配合物是氮杂芳烃的高效不对称氢化催化剂，提出了“抗衡阴离子协助”的不对称催化氢化新模式，阐明了阴离子调控反应立体选择性的本质和普遍性规律，在杂芳烃不对称氢化领域取得了系列重要进展。最近，针对酚类化合物催化氢化领域的挑战性难题，他们提出了一种“双金属异相-均相催化剂协同接力催化”的全新策略（图1B-c），首次实现了萘酚和苯酚衍生物的不对称转移氢化反应（CCS Chem. 2023, 5, 2277–2289）。在本研究中，作者使用铑金属-桥连手性二胺催化剂，首次实现了萘酚衍生物的均相不对称催化氢化，以优异的产率和对映选择性获得手性醇产物。机理研究表明：溶剂分子HFIP参与了萘酚底物和氢气分子的协同活化过程，原位生成高活性酮式异构体，并立即被同时生成的Rh(III)-H物种捕获和还原，得到的四氢萘酮中间体经过不对称氢化，最终获得手性环醇产物（图1B-d）。
图1. 双环芳烃化合物和萘酚衍生物的催化氢化
首先，作者对催化剂、碱添加剂和溶剂等进行了系统筛选，最终发现萘酚的不对称氢化只有在铑-桥连手性二胺催化剂、氟醇溶剂和碱添加剂的同时存在下，才能以较好的反应活性，优异的化学、区域和对映选择性得到手性1,2,3,4-四氢萘酚产物。
在最优催化条件下，作者首先考察了1-萘酚底物（图2）。一系列5-、6-、7-或8-位含有给电子或吸电子取代基的底物（如烷基、卤素、酯基、酰胺、羟基和氨基等），均能以优异的产率和对映选择性得到手性醇产物。但值得注意的是，当1-萘酚的5-、6-、7-或8-位含有给电子取代基时（1b~1i），需要将溶剂更换为酸性较弱的三氟乙醇（TFE）。
图2. 1-萘酚衍生物不对称氢化的底物拓展
随后，作者进一步考察了2-萘酚底物（图3）。发现反应活性和对映选择性相较于1-萘酚有所降低，但同样可以兼容一系列取代基团，如烷基、烷氧基、卤素、氨基和羟基等。
图3. 2-萘酚衍生物不对称氢化的底物拓展
为了证明本催化方法的实用性，作者实现了手性四氢萘酚产物2a和4a的克级制备，反应的活性和对映选择性均基本保持不变（图4A）。随后，通过简单的转化反应，成功将手性四氢萘酚转化为手性四氢萘胺，其是合成多类手性药物和生物活性分子（如：SR 59230A、Tegileridine、Dasotroline、Nirogacestat和Rotigotine等）的关键中间体（图4B）。需要特别指出的是，通过底物3r的不对称氢化，可以直接得到手性药物Nadolol，这是首例通过不对称催化合成的方法构筑光学纯的Nadolol。
图4. 克级氢化反应和手性产物的衍生化应用研究
随后，作者深入研究了反应的机理。首先，设计并进行了系列控制实验（图5），证明萘酚的氢化包括去芳构异构化、1,4-氢加成和1,2-氢加成的串联反应路径。碱和溶剂HFIP在反应中发挥重要的作用，能有效促进1-萘酚的1,2-和1,4-互变异构，从而有利于1,4-氢加成过程。
图5. 控制实验研究
为了进一步阐明反应历程、理解反应机理和产物的手性来源，作者开展了详细的氘代实验，并与化学所陈辉团队合作进行了理论计算研究。在氘代实验中，意外发现氢化产物2a中C2-和C4-位氘含量异常增多（图6A-a），表明在碱的存在下，原位生成的萘酚负离子参与了氢气分子的异裂过程。DFT计算结果表明：相较于异丙醇，HFIP能够更加有效地稳定反应的过渡态和中间体；在碱的存在下，HFIP辅助氢气分子和萘酚底物的协同活化，原位生成的高活性酮式异构体被同时生成的Rh(III)-H物种迅速捕获并还原。最终产物的手性主要由催化剂的η6-Cp*上的CH3与四氢萘酮2a’苯环之间的C-H/π相互作用决定（TS-R），这与Noyori提出的酮氢化的球外模型相一致。
图6. 氘代实验和DFT计算
最后，基于上述控制实验和DFT计算结果，作者提出了反应的可能催化循环：首先，在碱、HFIP和铑催化剂C1的存在下，氢气分子和萘酚底物发生协同活化，原位生成高活性酮式异构体，并立即被同时生成的Rh(III)-H物种C3捕获和还原，生成稳定的中间体2a'（通过过渡态TS1a）。随后，酮中间体2a'被Rh(III)-H物种C3还原（通过过渡态TS-R），得到最终的手性产物2a（图7）。
图7. 可能的催化循环途径
总之，中国科学院化学研究所范青华团队与陈辉团队（DFT计算）合作，首次实现了萘酚衍生物的均相不对称氢化反应，阐明了底物和氢气协同活化的新机制，以优异的区域、化学和对映选择性（高达98%产率，>99% ee）合成了一系列光学纯的1,2,3,4-四氢萘酚衍生物，为多种手性药物关键中间体的合成提供了一条直接高效的新途径。
文章的第一作者是中国科学院化学研究所博士后张树辛，通讯作者是陈辉研究员和范青华研究员。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Rhodium-Catalyzed Homogeneous Asymmetric Hydrogenation of Naphthol Derivatives
Shu-Xin Zhang, Linhong Long, Zeyu Li, Yan-Mei He, Shan Li, Hui Chen*, Wei Hao, Qing-Hua Fan*
J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 5197–5211, DOI: 10.1021/jacs.4c15673
导师介绍
范青华
https://www.x-mol.com/university/faculty/15533